骨小肽联合氨基葡萄糖治疗早期膝骨关节炎的临床观察

摘要 目的：  

探讨骨小肽联合氨基葡萄糖对早期膝骨关节炎的治疗效果。   

方法： 

 将 60 例早期膝 骨关节炎患者随机分为对照组和治疗组，将临床收集的 60 例患者随机分为对照组和治疗  组，每组 30 例，对照组采用口服氨基葡萄糖。治疗组在对照组基础上加用口服骨小肽，治 疗时间为 12 周。  分别于治疗前、后进行 3.0T 超导磁共振 T2-mapping 矢状位成像扫描，经Pilips 后台处理软件对所得图像进行数据分析处理。  对感兴趣区域 (本研究感兴趣区域选取 为股骨内侧髁半月板前后角之间的软骨) 测量 3 次，取其平均值。   

 结果：

 治疗前后感兴趣区 域平均值比较，对照组、治疗组均显著性差异 (P＜0.05 ，P＜0.01) ，治疗组治疗后评分显 著 低于对照组 (P＜0.01) 。  治疗组在进行两药联合治疗后感兴趣区域平均值显著低于对照组   (P＜0.01) 。   

 结论：   

 早期膝骨关节炎患者在氨基葡萄糖治疗的基础上合并骨小肽治疗疗效 较好。    

关键词：   

 膝关节损伤，早期膝骨关节炎，膝关节软骨损伤，水解胶原肽    

随着民众对健康意识的不断提高，以及我国体育休闲运动和全民健身理念的普及，运动  逐 渐成为了一种新风尚，运动的普及遍布各个年龄段。尤其是对于儿童及青少年的关注，研  究发现， 成年后的生理、心理和情感发展与儿童及青少年时期参与的体育运动有极强的关联  性。团队运动中 彼此共同努力可以培养团队合作的能力，而个人竞技类运动可以磨练心理韧  性，因此，运动有 益于良好性格和坚韧品质的培养[1] 。同时运动也是一把双刃剑，除了运动的优点，运动也存 在着其相应风险。其中运动相关的踝关节扭伤[2]、疲劳性骨折[3]、前交叉韧带损伤[4]、膝关节 软骨损伤等都是难以避免的问题。随着运动的不断普及，运动损伤的发生率也逐渐上升。膝关 节是人体中运动量最大，负重最多，解剖结构最复杂且最容易受到运  动损伤的关节之一，因此， 针对于膝关节运动损伤的诊断、治疗及预防便成为一项重要的内  容[5]。    

1. 膝关节处损伤的诊断和治疗   

1.1 前交叉韧带损伤

  从 高 处落 下 时着 陆动作对膝 关节造成 的较 大剪切力被认 为是 前 交 叉韧 带 (Anterior Cruciate Ligament ，ACL) 损伤的主要机制[6][7] 。病史对于诊断来说是重要的一部分，突然的 减速、跳跃、膝关节的扭转以及膝关节处的直接暴力都可以造成 ACL 的损伤[8] 。虽然 ACL 的损伤机制多种多样，且大多数患者无法准确的回忆受伤时具体发生了什么，但患者的描述 大多包括受伤时膝关节的过伸感甚至可以听到韧带断裂的声音。在 2006 年的一项包括 28 项研究的 meta 分析中，Benjaminse 和其同事比较了前抽屉试验，Lachman 试验和轴移试验 的准确性[9] 。在他们的研究中，Lachman 试验是最准确的检查手段，阳性似然比为 10.2 (95%  CI, 4.6-22.7) ，阴性似然比为 0.2 (95% CI, 0. 1-0.3) 。轴移试验的特异性高达 98% (95% CI, 96-99) ，但敏感性较低，仅为 24% (95% CI, 21-27) 。对于前抽屉试验来说，其敏感性和特异 性取决于受伤的时间。在急性损伤中，前抽屉试验的敏感性仅为 49%  (95%CI ，43-55) ， 特异性为 58% (95%CI，88-95) ，而对于陈旧性损伤来说，其敏感性为 92% (95%CI，88-95)， 特异性为 91%  (95% ，87-94) 。MRI 是最有效的诊断方式，绝大多数情况下，X 线平片除 了存在膝关节积液外，看不出其余异常[8] 。因此对于临床上可疑为 ACL 损伤的患者，在询 问病史及查体结束后应首选 MRI 检查。            

 1.2 半月板损伤 

 半月板常常因机械性和退行性原因造成损伤[10] ，非接触性损伤是半月板损伤最常见的原因 [11]。突然的加速或减速伴随着运动方向 (旋转力) 的突然改变，将半月板挤在胫骨和股骨之  间，过大的压力造成半月版的撕裂。在需要跳跃的运动比如篮球和排球两项运动，落地时的重 力合并内外翻的角动量最终造成半月板的损伤。接触性损伤包括内翻或外翻的力，因下肢力线异 常造成两侧半月板受力不均，最终导致半月板的病理性损伤。同时，半月板损伤常 常合并膝关节韧 带的损伤 。如前文提到的 ACL 损伤和 内侧副韧带 (Medial Collateral Ligament ,MCL) 损伤，韧带损伤会导致胫骨位置的变化，从而使附着在胫骨上的半月板也发生了位置的改变 从而引起撕裂，造成损伤。由慢性 ACL 损伤导致的 ACL 功能不全引起的半月板损伤率高到 98% [12] ，在 1987 年的一项回顾性研究中发现[13] ， 内侧半月板的损伤发生率远远高于外侧        ( 86.9 vs.28.9% ) 。

目前治疗半月板损伤的方法包括外科手术干预以及富血小板血浆        (Platelet-Rich Plasma ，PRP) 疗法等方式，过去曾认为半月板切除术是治疗半月板损伤的 金标准，当时学者们认为半月板是一种无功能的残余物[14]，在Fairbank 的一篇最具有影响力的 文章中，他对进行了半月板切除术的膝关节进行放射学检查，并描述了半月板切除术后股骨髁 磨损、变平以及关节间隙变窄的过程[15] 。认为半月板切除后会对膝关节造成不良的影响。然而 尽管有这样的证据表明半月板切除术会对膝关节造成不良影响，但在 20 世纪 70 年代之前，全半月板切除术仍然是治疗半月板损伤的普遍方法。在过去的四十年中，  随着关节镜的广泛应用，在评估和治疗治疗半月板损伤方面取得了长足的进步。随着对半月板 结构和其生物力学功能认识的不断提高，临床观念也在不断改变，临床医生逐渐认识到对半月板 保护的重要性，从而避免半月板切除后膝关节的退行性改变[16][17][18][19][20][21][22][23][24][25]。而如果不能对半月 板撕裂处进行满意的缝合，则仍然需要进行半月板部分切除术[26] 。富含血小板的血浆(Platelet-rich     Plasma ，PRP)是自体血液的精制产品，其血小板浓度高于全血。它是通过采用两阶段离心法 的血浆分离法制备的，市场上有 40 多种市售系统用于将全血浓缩至 PRP[27] 。PRP 富含人体 对损伤反应所必需的生物因子(生长因子、细胞因子、蛋白质等)。由于这个原因，它在 20 世 纪 50 年代首次用于口腔颌面外科，虽然 PRP 疗法对于肌肉骨骼系统疾病的具体机制尚未完 全阐明，但这并不影响它在骨科中的应用[28] ， 目前进行了大量的研究来调查PRP 对于膝骨关节 炎 (Knee Osteoarthritis，KOA)的影响，结果喜忧参半[29][30][31][32] 。    Campbell 和其同事在 2015 年 发表了一项对 3 项重叠荟萃分析的系统综述[33] ， 比较了 3278例膝关节内注射 PRP 与对照组 (透明质酸或安慰剂)的结果。报告表明，与对照组相比，PRP 组在注射后 2 至 12 个月的患者 预后评分有显著改善，但由于纳入研究的差异较为显著，理想的注射次数及注射间隔时间仍 不清楚。PRP 促进骨与软组织修复的主要原因在于血小板经活化后释放出的多种生长因子， 在骨与软组织的修复过程中起着重要的调控作用，这些生长因子可以加速间充质干细胞 (mesenchymal stem cell ，MSC) 的分化，促进细胞增殖与迁移，加速血管再生，促进细胞外 基质的合成。而且生长因子之间有联合促进作用。如胰岛素样生长因子-1 (insulin like growth     factor-1，IGF-1) 与转化生长因子- β (transforming growth factor- β ，TGF- β ) ，IGF  与血  小板源性生长因子 (platelet-derived growth factor ，PDGF)  对细胞增殖与胞外基质的合成均 有协同作用。另外，PRP 含有的纤维蛋白在组织修复过程中也起着重要的作用。PRP 经凝血 酶激活之后，血浆中的纤维蛋白单体会聚合成纤维蛋白多聚体，形成网络状三维结构。这种  纤维蛋白立体结构相当于细胞和血小板的载体，有利于周围修复干细胞的爬行和附着，从而对  损伤部位进行再生与修复。    

1.3 软骨损伤 

 承重关节中的关节软骨损伤通常无法自行愈合，可能与慢性疼痛、功能丧失和骨关节炎  等 长期并发症有关[34] 。根据目前的临床数据，骨软骨损伤无法自愈和也无法治愈，骨软骨的劣质 修复时有发生，  但透明软骨的再生迄今为止从未观察到[35]，40 岁以下的患者中有 75%         存在孤立性的软骨损伤；其余的有多个软骨损伤。65%的患者伴有半月板或韧带损伤，主要 是前交叉韧带损伤。根据病变的病因不同，患者可能患有隐匿性的疼痛发作，伴或不伴有积  液。一些患者可能会逐渐出现关节线对位不良和/或髌股关节疼痛，偶尔会出现机械症状如膝关节锁 死或骨擦感。关节软骨的全层病变可造成游离体的产生，通常是髌骨脱位或仪表板  损伤所造成的。常规平片，包括正侧位和站立的后前位视图，可能会有不同的发现。关节间隙狭窄、软骨下硬化 或囊肿提示未来骨关节炎的发生。剥脱性骨软骨缺损也可以在平片上看 到，以及是否有游离体的存 在。但即使全层软骨损伤，常规放射检查也可能无明显变化。  通过磁共振成像，医生可以看到骨 结构，软骨病变，半月板或韧带病变以及骨髓水肿。目前关节镜仍是诊断关节软骨损伤的金标准 [36]。   

 随着放射技术的不断发展， 目前 T2-mapping 可以作为膝关节骨关节炎的早期诊断和严重 程度分级依据，张堃等[37]通过 Meta 分析纳入 15 项以T2-mapping区分 KOA 与健康人的对照 研究(KOA 组 420 例、对照组 450 例),结果提示 T2-mapping 技术可用于区分 KOA 与健康人。通过对样本的数据分析表明,KOA 患者关节软骨  T2 值较对照组升高,并且升高程度与患病严重程度正相关。目前主要认为 T2 值的升高与关 节软骨退变过程中软骨内水含量增加、蛋白多糖减少有关 。Mackay JW 等[38]通过回顾性分析 超过 2007 个膝关节,证实了 T2-mapping 序列在膝关节骨性关节炎诊断中具有可靠性,T2 值 的改变可以检测形态学损伤前软骨成分的病理变化， 目前诊断膝关节软骨损伤的外科手术治 疗包括微骨折术、骨软骨移植术、自体软骨细胞移植术等技术，各种技术都能一定程度恢复关节 软骨损伤，也都存在各自缺点及适用范围[39] ，微骨折术利用骨髓刺激产生纤维软骨修复[40] ，根 据损伤位置的不同，选取不同关节镜入口，切除不稳定的软骨及其钙化曾从而暴露软骨下骨 ，  以确保修复区域的显露[41] ，自体软骨移植技术 (Autologous Chondrocyte Implantation，  ACI) 是一种组织再生技术，一般的 ACI 程序包括患者自身的软骨细胞体外分离培养，并将其重新植入软骨缺损处[42] 。  这种侵入性手术的恢复期长，需要多次手术，获得的软骨细胞数量有 限，组织来源少。对于软骨最大损伤为国际软骨修复评分(ICRS)Ⅱ-Ⅲ级，  软骨修复评估(CRA) Ⅲ- Ⅳ级，膝关节不稳定，半月板次全损伤或发育不良不建议用此种方法[43] 。其他口服治疗药 物包括氨糖疗法，上世纪 90  年代出现了氨糖疗法 (硫酸、盐酸氨基葡萄糖) 。氨基葡萄糖是 一种氨基单糖，可以促使人体合成软骨中的蛋白单糖，促进关节润滑液的合成，缓解关节的疼  痛，但当胶原网状结构消失时，其疗效往往不佳。国外一项临床研究[44] ，将 220 名患有膝关节  疼痛的运动员随机分为治疗组治疗组和对照组，治疗组连续 12 周每天服用 5mg 活性胶原肽        (Bioactive Collagen Peptides ，BCP) ，对照组服用相同规格相同时长的安慰剂，运用视觉模 拟量表 (VAS) 进行评估，研究显示，与对照组相比，治疗组的活动相关疼痛强度有了显著改 善。通过参照上述的临床研究，我们在临床中也对 60 例早期膝骨关节炎患者进行了临床干预并进 行随访观察，报告如下：   

 2. 一般临床资料  

  2018 年 9 月至 2020 年 1 月纳入早期膝骨关节炎患者 60 例。随机分为对照组和治疗组， 其中对照组中男 19 例，女 11 例；年龄 24~59 岁 (33.57±8. 12 岁) ，治疗组中男 15 例，女 15 例；年龄 25~68 岁 (38.47±9.84 岁) 两组患者一般资料比较，差异无统计学意义 (P＞ 0.05) ，具有可比性。   

 2.1 纳入及排除标准  纳入标准：

  1) 符合早期膝骨关节炎诊断标准，即同时满足以下三点： 

 1 、膝关节疼痛：过去的一年里至少出现两次膝关节疼痛，并持续 10 天以上。 

 2 、KL 分级在 0-II 级 (即只有骨赘形成) 

 3 、下列情况中至少存在一种：1) 关节镜下存在软骨损伤：至少 2 个间室中 ICRS 分级为 1-4 级别或一个间室中分级为 2-4 级，伴随周围软骨的软化和肿胀；2) MRI 分级：至少 存在以下三项中的两项：

①软骨形态 WORMS 分级 3-6 级；

②软骨 BLOKS 分级 2-3 级；

③ 半月板 BLOKS 分级 3-4 级；骨髓损伤 WORMS 分级 2-3 级；  

2) 年龄在 20-60 岁之间，性别不限；  

3) 生命体征平稳，具备正常的沟通能力；  

4) 同意并签署知情同意书；排除标准：  

1) 、患有关节结核、肿瘤、感染性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、 痛风、银屑病等系统性疾病者；  

2) 、既往有膝关节手术史的患者； 

3) 、无法配合医生完成数据收集的患者。   

 3. 治疗方法  

将临床收集的 60 例患者随机分为对照组和治疗组，每组 30 例患者，具体治疗方法如下：

3.1 对照组 

对照组采用口服氨基葡萄糖 ( 伊索佳，  浙江海正药业股份有限公司，  国药准字 H20041316) 每次 0.314g ，每日 3 次，治疗 12 周。  

 3.2 治疗组  

治疗组在对照组基础上加用口服骨小肽 (纽绥笙特殊医用食品江苏有限公司，产品批号：  2021042201) 每次 10g，每日 2 次，治疗 12 周。    

4. 疗效观察    

4.1 检测方法  

采用本院的 3.0T 超导磁共振 T2-mapping 成像系统 (型号：飞利浦 Ingenia 3.0T) 对所 有受检人员的膝关节进行扫描，对其进行矢状位 T2-mapping 成像扫描，将成像参数按如下 设置：重复时间 310ms ，回波时间 5. 1ms ，视野 220×220×49 ，矩阵 432×431×9 ，采集宽 带 1.681 ，层厚 5mm ，扫描层数 9 层，扫描时间 4min21s 。采用膝关节软骨正中矢状面 T2W1 图像处理参照 Pfirrmann 分级系统对患者的膝关节软骨的退行性病变程度进行数据分析，所 得图像由本院 2 位影像学经验丰富的医师进行分析。将本次扫描得到的 T2-mapping 图像经 Plilips 后台处理软件进行数据分析处理，对感兴趣区域 (本研究感兴趣区域选取为股骨内侧 髁半月板前后角之间的软骨) 测量 3 次，取其平均值。    

4.2 观察指标  

观察两组患者治疗前后感兴趣区域的 Pfirrmann 分级 T2 值。   

4.3 统计学方法        

运用 SPSS 24.0 软件，计量资料如 Pfirrmann 分级 T2 值表示以 ( x ±s ) 行 t 检验，计数  资料以率 (%) 表示，采用X2 检验。若不符合正态性分布则采用 Wilcoxon 符号秩检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。        

5. 结果   

治疗后，治疗组与对照组的软骨成像 T2 均低于治疗前 (P＜0.05) 详见表 1。

治疗后，治疗组的软骨成像 T2 值低于对照组 (P＜0.05) ，

详见表 2。  

6. 讨论  近年的研究基础讨论了胶原肽的关节保护作用。在 Oseser 和 Seifert 的研究中，在培养 的软骨细胞中观察到胶原肽对透明软骨再生的积极作用[45] 。

实验表明，通过添加胶原肽，可以 使 II 型胶原和蛋白聚糖产生直接的剂量依赖性刺激。细胞外基质合成的刺激可能是由特定  的含羟脯氨酸甘氨酸的肽引起的，其分子量小于 10kDa[45][46][47][48] 。其他体外实验显示补充胶原 蛋白片段后可使蛋白酶活性增加[49]有证据表明，胶原蛋白水解物的效果取决于浓度、实验条件[46] 和被测胶原蛋白水解物的特性[50]。骨小肽作为一种水解胶原肽，服用后可快速吸收，  作用于软骨 受损区域。骨小肽水解胶原蛋白肽，是胶原蛋白经过酶水解后的产物，由 3 个氨 基酸组成的特异性三肽 (甘氨酸—脯氨酸—羟脯氨酸) 和 85 个氨基酸共同组成的非常规则 的氨基酸序列，其中每隔两个氨基酸残基就有一个甘氨酸，此外甘氨酸—脯氨酸—羟脯氨酸  序列 重复出现。这种特殊的氨基酸模式接近人体软骨胶原结缔组织的蛋白氨基酸模式，都含  有高比例的 甘氨酸和不寻常的氨基酸——脯氨酸和羟脯氨酸。这种氨基酸模式在食物来源的 蛋白质中含量很低。

因此，骨小肽水解胶原蛋白是关节软骨所需氨基酸的理想提供者。临床  实验 结果表明，这些特异性胶原蛋白肽主要积累在软骨中，还可以对透明软骨再生的积极作  用。结合 T2-mappinp 特殊序列核磁，服用胶原肽对早期膝骨关节炎患者的软骨有促进修复及再生的 作用。  7. 结论  采用 Wilcoxon 符号秩检验分析，结果提示，骨小肽联合氨基葡萄糖治疗膝骨关节炎合 并软骨损伤的临床疗效较单纯应用氨基葡萄糖好，可明显降低患者膝关节软骨成像 T2 值， 并减轻患者临床症状，可资借鉴。 

参考文献： [ 1] Wojtys    E.    M.    (2017).    Sports    Injury    Prevention.    Sports    health,    9(2),    106– 107. https://doi.org/10.1177/1941738117692555. [2] Czajka, C. M., Tran, E., Cai,etc. (2014). Ankle sprains and instability. The Medical clinics of North America, 98(2), 313–329. https://doi.org/10.1016/j.mcna.2013.11.003. [3] Fredericson, M., Jennings, F., Beaulieu, C., etc. (2006). Stress fractures in athletes. Topics in magnetic             resonance             imaging              :             TMRI,              17(5),             309–325. https://doi.org/10.1097/RMR.0b013e3180421c8c. [4] LaBella,  C.  R.,  Hennrikus,  W.,  Hewett,  etc.  (2014).  Anterior  cruciate  ligament  injuries: diagnosis,         treatment,         and         prevention.         Pediatrics,         133(5),         e1437–e1450. https://doi.org/10.1542/peds.2014-0623. [5] Rahim, S., Rahim, F., Shirbandi, K., etc. (2019). Sports Injuries: Diagnosis, Prevention, Stem Cell Therapy, and Medical Sport Strategy. Advances in experimental medicine and biology, 1084, 129– 144. https://doi.org/10.1007/5584_2018_298. [6] Shimokochi, Y., & Shultz, S. J. (2008). Mechanisms of noncontact anterior cruciate ligament injury. Journal of athletic training, 43(4), 396–408. https://doi.org/ 10.4085/ 1062-6050-43.4.396       [7]  Krosshaug,  T., Nakamae,  A.,  Boden,  B.  P., etc.  (2007).  Mechanisms  of anterior  cruciate ligament injury in basketball: video analysis of 39 cases. The American journal of sports medicine, 35(3), 359–367. https://doi.org/10.1177/0363546506293899. [8] Terry M. Campbell’s operative orthopedics.[M] JAMA 2009;301:329–30. [9] Benjaminse, A., Gokeler, A., & van der Schans, C. P. (2006). Clinical diagnosis of an anterior cruciate ligament rupture: a meta-analysis. The Journal of orthopaedic and sports physical therapy, 36(5), 267–288. https://doi.org/10.2519/jospt.2006.2011. [ 10] Rath, B., Eschweiler, J., Betsch, M.,etc. (2017). Knorpelreparative Eingriffe am Kniegelenk [Cartilage      repair      of      the      knee      joint].      Der      Orthopade,      46( 11),      919–927. https://doi.org/10.1007/s00132-017-3463-x. [ 11] Levy, I. M.,  Torzilli,etc.  ( 1982).  The  effect  of medial meniscectomy  on  anterior-posterior motion of the knee. The Journal of bone and joint surgery. American volume, 64(6), 883– 888. [ 12] Woo, S. L., & Buckwalter,etc. ( 1988). AAOS/NIH/ORS workshop. Injury and repair of the musculoskeletal  soft  tissues.  Savannah,  Georgia,  June   18-20,   1987.  Journal  of  orthopaedic research    :    official   publication    of   the    Orthopaedic   Research    Society,    6(6),    907–931. https://doi.org/10.1002/jor.1100060615. [ 13] Warren, R. F., & Marshall, J. L. ( 1978). Injuries of the anterior cruciate and medial collateral ligaments of the knee. A retrospective analysis of clinical records--part I. Clinical orthopaedics           and related research, ( 136), 191– 197. [ 14] Sutton JB. 1897. Ligaments: Their Nature and Morphology. 2nd Edi-tion. London: Lewis.        [ 15] FAIRBANK T. J. ( 1948). Knee joint changes after meniscectomy. The Journal of bone and joint surgery. British volume, 30B(4), 664–670. [ 16] Jackson J. P. ( 1968). Degenerative changes in the knee after meniscectomy. British medical journal, 2(5604), 525–527. https://doi.org/10.1136/bmj.2.5604.525. [ 17]  Johnson,  R.  J.,  Kettelkamp,  D.  B.,  Clark,  etc.  ( 1974).  Factors  effecting  late  results  after meniscectomy. The Journal of bone and joint surgery. American volume, 56(4), 719–729. [ 18]  Appel  H.  ( 1970).  Late  results  after  meniscectomy  in  the  knee  joint.  A  clinical  and roentgenologic follow-up investigation. Acta orthopaedica Scandinavica. Supplementum,  133, 1– 111. https://doi.org/10.3109/ort.1970.41.suppl-133.01. [ 19] Lutfi A. M. ( 1975). Morphological changes in the articular cartilage after meniscectomy. An experimental study in the monkey. The Journal of bone and joint surgery. British volume, 57(4), 525–528. [20] Hoch, D. H., Grodzinsky, A. J., Koob, etc. ( 1983). Early changes in material properties of rabbit articular cartilage after meniscectomy. Journal of orthopaedic research : official publication of the Orthopaedic Research Society, 1( 1), 4– 12. https://doi.org/10.1002/jor.1100010102. [21] Voloshin, A. S., & Wosk, J. ( 1983). Shock absorption of meniscectomized and painful knees: a    comparative    in    vivo    study.    Journal    of    biomedical    engineering,    5(2),    157– 161. https://doi.org/10.1016/0141-5425(83)90036-5. [22]  Allen,  P. R.,  Denham,  R.  A.,  &  Swan,  A.  V. ( 1984).  Late  degenerative  changes  after meniscectomy. Factors affecting the knee after operation. The Journal of bone and joint surgery. British volume, 66(5), 666–671. https://doi.org/10.1302/0301-620X.66B5.6548755. [23] Ghosh, P., Sutherland, J., Bellenger, C., etc. ( 1990). The influence of weight-bearing exercise on  articular  cartilage  of  meniscectomized  joints.  An  experimental  study  in  sheep.  Clinical orthopaedics and related research, (252), 101– 113. [24] Berjon, J. J., Munuera, L., & Calvo, M. ( 1991). Degenerative lesions in the articular cartilage after meniscectomy: preliminary experimental study in dogs. The Journal of trauma, 31(3), 342– 350. https://doi.org/10.1097/00005373-199103000-00006. [25]  Abrams,  G.  D.,  Frank,  R.  M.,  Gupta,  A.  K.,etc.  (2013).  Trends  in  meniscus  repair  and meniscectomy in the United States, 2005-2011. The American journal of sports medicine, 41( 10), 2333–2339. https://doi.org/10.1177/0363546513495641. [26]  Sommerlath  K.  G.  ( 1991).  Results  of meniscal repair  and partial meniscectomy  in  stable knees. International orthopaedics, 15(4), 347–350. https://doi.org/10.1007/BF00186875. [27] Padilla, S., Orive, G., Sanchez, M., Anitua, E., & Hsu, W. K. (2014). Platelet-rich plasma in orthopaedic  applications:  evidence-based  recommendations  for  treatment.  The  Journal  of the American          Academy           of          Orthopaedic           Surgeons,           22(8),           469–470. https://doi.org/10.5435/JAAOS-22-08-469. [28]  Marx  R. E.  (2004). Platelet-rich plasma:  evidence to  support its use. Journal  of oral  and maxillofacial  surgery  :  official journal  of the American Association  of Oral  and  Maxillofacial Surgeons, 62(4), 489–496. https://doi.org/10.1016/j.joms.2003. 12.003. [29]  Cerza,  F.,  Carnì ,  S.,  Carcangiu,  etc.  (2012).  Comparison  between  hyaluronic  acid  and platelet-rich  plasma,  intra-articular  infiltration  in  the  treatment  of gonarthrosis.  The  American journal of sports medicine, 40( 12), 2822–2827. https://doi.org/10.1177/0363546512461902.           [30] Filardo, G., Kon, E., Di Martino, A., Di Matteo, etc (2012). Platelet-rich plasma vs hyaluronic acid to treat knee degenerative pathology: study design and preliminary results of a randomized controlled            trial.            BMC            musculoskeletal            disorders,             13,            229. https://doi.org/10.1186/1471-2474-13-229. [31] Patel, S., Dhillon, M. S., etc. (2013). Treatment with platelet-rich plasma is more effective than placebo for knee osteoarthritis: a prospective, double-blind, randomized trial. The American journal of sports medicine, 41(2), 356–364. https://doi.org/10.1177/0363546512471299. [32] Sánchez, M., Fiz, N., Azofra, J.,etc. (2012). A randomized clinical trial evaluating plasma rich in   growth   factors   (PRGF-Endoret)  versus   hyaluronic   acid   in  the   short-term   treatment   of symptomatic knee  osteoarthritis.  Arthroscopy  : the journal  of arthroscopic  &  related  surgery  : official  publication  of  the  Arthroscopy  Association  of North  America  and  the  International Arthroscopy Association, 28(8), 1070– 1078. https://doi.org/10.1016/j.arthro.2012.05.011. [33] Campbell, K. A., Saltzman, etc. (2015). Does Intra-articular Platelet-Rich Plasma Injection Provide Clinically Superior Outcomes Compared With Other Therapies in the Treatment of Knee Osteoarthritis? A Systematic Review of Overlapping Meta-analyses. Arthroscopy : the journal of arthroscopic  &  related  surgery  :  official  publication  of the  Arthroscopy  Association  of North America      and      the      International      Arthroscopy      Association,      31( 11),      2213–2221. https://doi.org/10.1016/j.arthro.2015.03.041. [34] R. D’Anchise, N. Manta, E. Prospero, etc. (2005).Autologous implantation of chondrocytes on  a  solid  collagen  scaffold:  clinical  and  histological  outcomes  after  two  years  of follow-up. Journal of Orthopaedics and Traumatology,6( 10),36–43. [35] Craig W, David JW, Ming HZ (2003) A current review on thebiology and treatment of the articular cartilage defects (part I & part II). J Musculoskelet Res 7(3&4):157– 181. [36] Browne JE, Branch TP (2000) Surgical alternatives for treatment of articular cartilage lesions. J Am Acad Orthop Surg 8(3):180– 189. [37]  张堃,朱克俭,李平等.(2019).3.0T MR T2 mapping 及 T1 ρ 区分膝骨关节炎患者与健康 人  :Meta  分  析  .[J]   中  国  介  入  影  像  与  治  疗  学  (02), 101- 106. https://doi:10. 13929/j. 1672-8475.201809005. [38]  MacKay J W,Low S B L,Smith T O,etc.(2018).Systematic review and meta-analysis of the reliability     and     discriminative     validity     of    cartilage     compositional     MRI     in     knee osteoarthritis.[J].Osteoarthritis and cartilage(9). https://doi:10. 1016/j.joca.2017. 11.018. [39] 陈兴真 & 段国庆.(2020). 膝关节软骨损伤的手术治疗进展. [J] 济宁医学院学报 (06),432-436. https://doi:CNKI:SUN:JNYY.0.2020-06-013. [40]  Case Jordan M  &  Scopp Jason M.(2016).Treatment  of Articular  Cartilage  Defects  of the Knee   With   Microfracture   and   Enhanced   Microfracture   Techniques..   Sports   medicine   and arthroscopy review(2),https://doi:10. 1097/JSA.0000000000000113. [41] Steadman J Richard,Rodkey William G & Briggs Karen K.(2010).Microfracture: Its History and Experience of the Developing Surgeon.Cartilage(2),. https://doi:10. 1177/ 1947603510365533.   [42] Jay R. Ebert,Peter K. Edwards. The Evolution of Progressive Postoperative Weight Bearing After   Autologous   Chondrocyte   Implantation   in   the   Tibiofemoral   Joint.   Journal   of  Sport Rehabilitation,2014,23(3). [43]  Rainer  Siebold,Georgios  Karidakis,Sven  Feil,Francis  Fernandez.  Second-look  assessment after all-arthroscopic autologous chondrocyte implantation with spheroides at the knee joint. Knee Surgery, Sports Traumatology, Arthroscopy,2016,24(5).           [44] Zdzieblik, D., Oesser, S., Gollhofer, A., & König, D. (2017). Improvement of activity-related knee joint discomfort following supplementation of specific collagen peptides. Applied physiology, nutrition, and metabolism = Physiologie appliquee, nutrition et metabolisme, 42(6), 588  – 595. https://doi.org/10.1139/apnm-2016-0390. [45] Oesser, S., & Seifert, J. (2003). Stimulation of type II collagen biosynthesis and secretion in bovine chondrocytes cultured with degraded collagen. Cell and tissue research, 311(3), 393 –399. https://doi.org/10.1007/s00441-003-0702-8). [46] Ng, K. W., Saliman, J. D., Lin, E. Y., Statman, L. Y., Kugler, L. E., Lo, S. B., Ateshian, G. A., & Hung, C. T. (2007). Culture duration modulates collagen hydrolysate-induced tissue remodeling in chondrocyte-seeded agarose hydrogels. Annals of biomedical engineering, 35( 11), 1914 – 1923. https://doi.org/10.1007/s10439-007-9373-z. [47] Walrand, S., Chiotelli, E., Noirt, F., etc. (2008). Consumption of a functional fermented milk containing collagen hydrolysate improves the concentration of collagen-specific amino acids in plasma.     Journal     of     agricultural     and     food     chemistry,     56( 17),     7790      –   7795. https://doi.org/10.1021/jf800691f. [48]   Watanabe-Kamiyama,   M.,   Shimizu,   M.,   Kamiyama,   S.,   etc.   (2010).  Absorption   and effectiveness of orally administered low molecular weight collagen hydrolysate in rats. Journal of agricultural and food chemistry, 58(2), 835 –841. https://doi.org/10.1021/jf9031487. [49] Fichter, M., Körner, U., Schömburg, J., etc. (2006). Collagen degradation products modulate matrix  metalloproteinase  expression  in  cultured  articular  chondrocytes.  Journal  of orthopaedic research   :   official   publication   of  the   Orthopaedic   Research   Society,   24( 1),   63    –  70. https://doi.org/10.1002/jor.20001. [50] Schadow, S., Siebert, H. C., Lochnit, G., Kordelle, J., Rickert, M., & Steinmeyer, J. (2013). Collagen metabolism of human osteoarthritic articular cartilage as modulated by bovine collagen hydrolysates. PloS one, 8( 1), e53955. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053955.