阿尔茨海默病脑健康营养干预专家共识

阿尔茨海默病脑健康营养干预专家共识 

Nutritional Interventions for Brain Health in Patients with  Alzheimer’s Disease: An Expert Consensus 

中华医学会肠外肠内营养学分会脑健康营养协作组 阿尔茨海默病脑健康营养干预专家共识撰写组（通讯作者：石汉平 1，徐俊 2） 1 首都医科大学附属北京世纪坛医院，北京，100038；Email：shihp@mail.sysu.edn.cn 2 首都医科大学附属北京天坛医院，国家神经系统疾病临床医学研究中心，北京，100071； Email：neurojun@126.com 

【关键词】阿尔茨海默病；营养不良；营养干预；指南；共识 随着全球老龄化程度日益加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）等与衰老相 关的神经退行性疾病在疾病谱中的位置不断前移。世界卫生组织（World Health  Organization, WHO）报告指出，2015 年全球罹患痴呆人群约为 4747 万[1]；国际阿尔茨海 默病协会（Alzheimer’s Disease International, ADI）预测 2030 年这一人数将增至 8200 万， 2050 年将超过 1.52 亿[2]。我国最新流行病学调查显示，60 岁以上 1507 万痴呆人群中， AD 患者高达 983 万（65.23%）[3]。2016 年全球疾病负担研究表明，痴呆是全球第五大死 亡原因（240 万），伤残调整生命年也高达 2880 万[4]。2015 年，全球痴呆医疗照护成本约 高达 8180 亿美元，其中 85%的费用来自非医疗护理的家庭和社会支出[5]。

这些均提示 AD 相关认知障碍是老年人死亡和失能的重要原因，亦给社会和家庭带来沉重负担。 2020 年，《“健康中国”行动二〇三五规划纲要》明确提出：努力实现 “以健康为中 心” 的战略转变和主动应对 “健康老龄化” 的战略需求[6]；“预防脑衰老，保持脑健康”已成 为健康老龄化的高阶目标。王拥军等于 2020 年撰写的 “脑健康提案”中将脑健康定义为： 具有年龄相当的最佳整合功能、精神和认知功能，且无影响脑正常功能的显性脑疾病[7]。 该定义的提出强调了多维度、多学科合作对监测和管理脑功能、促进脑健康的重要意义。 为进一步落实“领航营养、健康中国”理念，2020 年 8 月，中华医学会肠外肠内营养学分会 （Chinese Society for Parenteral and Enteral Nutrition, CSPEN）成立了脑健康营养协作组。 12 国家卫生健康委发布的《探索老年痴呆防治特色服务工作方案》，也明确对基层医院、社 区和二级以上综合医院不同认知障碍阶段的老年 AD 人群制定分层分级的营养干预措施[8]。 自 AD 命名的 120 年以来，其主要治疗手段仍以胆碱酯酶抑制剂（cholinesterase inhibitors, ChEIs）和 N-甲基-D-门冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体拮抗剂为代 表的神经递质环路的对症支持治疗为临床诊疗依据。

2019 年 11 月，我国药品监督管理局 批准甘露酸钠胶囊（GV-971）上市用于治疗轻至中度 AD，提出了靶向“肠道菌群-肠-脑轴” 降低全身和神经炎症损害，从而改善认知功能的创新机制[9]。成年人肠道菌群主要有厚壁 菌（51%）、拟杆菌（48%）、变形杆菌和放线杆菌（1%）四类；随着衰老和膳食营养变 化，肠道菌群的多样性和组成发生明显改变[10]。新近研究证实，肠道菌群失调普遍存在于 AD 相关认知障碍，甚至轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者中 [11]。改良 地中海-生酮饮食模式可通过影响肠道菌群调节短链脂肪酸生成，降低 MCI 患者脑脊液中 与 AD 相关生物标志物水平（Aβ40、Aβ42、总 Tau 和 PTau-181）[12]。纵向研究结果揭示， 某些营养素（如维生素 B12、同型半胱氨酸）或地中海饮食模式（Mediterranean-type diet,  MeDi）与脑容量或脑完整性之间的关系[13,14]；终身营养对老年人认知功能有直接影响[15]。 这些证据强烈提示特定膳食模式与营养干预作为可调节因素在促进脑健康和预防 AD 中的 潜在研究价值。

2020 年 12 月，第十四届 CSPEN 会议再次强调营养治疗可影响身体、心 理、社会角色、灵性及经济五个方面，具有显著改善临床结局和节约医疗费用的双重作用 [16]。重视 AD 脑健康的营养干预不仅可以进一步丰富和完善临床诊疗规范，对减轻 AD 所 致社会经济负担亦具有重要意义。 近年来，对营养与 AD 相关认知障碍的认识不断提高，但目前临床对 AD 脑健康营养 干预的理念严重滞后：

①神经病学、营养学、老年医学等在 AD 的多学科综合管理体系亟 待建立；

②老年高危人群、MCI 以及 AD 患者各阶段营养问题的识别和干预欠缺规范； 

③基于特定饮食模式和特殊医学用途食品（简称特医食品）（food for special medical  purposes, FSMP）的研究证据有限，结论不一；

④现代膳食结构和生活方式带来的影响认 识不足；

⑤国人营养风险的筛查评估、诊断治疗、随访评价体系仍未建立。本共识经由肠 外肠内营养学会、老年医学学会认知障碍分会、中国卒中学会脑健康分会等多位中国认知 障碍和营养领域专家们反复讨论，通过对 PubMed、Scientific Index、万方、维普以及知网 等国内外资源的痴呆/营养相关文献荟萃分析，根据 2011 版牛津循证医学中心证据分级标3 准确认证据级别和推荐意见级别（表 1），借鉴国外 AD 营养相关研究和管理经验，对中 国 AD 脑健康营养干预提出指导建议，以加强临床医生对 AD 患者各阶段营养风险筛查和 干预策略的规范管理，为患者和照料者提供参考和指导意见，为我国的老年痴呆防治营养 干预特色提供依据。

表 1 

1 AD 脑健康的干预现状

1.1 AD 的“三级”预防 近些年，AD 的遗传和发病机制等研究领域取得诸多进展，其中“肠道菌群-肠-脑轴” 等创新理论强烈提示 AD 作为多因素、多靶点参与的复杂性系统性疾病。重视营养、生活 方式以及危险因素调控等非药物干预作为预防或延缓 AD 的基本措施，提高脑认知储备、 减少脑损伤，可预防或延缓 35%-40%的痴呆患病[17,18]。鉴于此，本共识在目前国际上普 遍认可的 AD 一级和二级预防的基础上，提出 AD 的“三级”预防策略。 

1.1.1 零级预防 零级预防指通过全人群健康干预，全面预防疾病相关危险因素的出现，从而提高人群 的健康水平[19]。我国中国工程院院士吴以岭曾提出：“起居有常、营养均衡、身心保养”是 作为疾病零级预防最简单直接、成本最低的管理策略。然而，目前国际上对 AD 相关认知 障碍的零级预防认识尚浅，我国缺乏疾病零级预防的系统性预防体系，人们对现代膳食结 构和生活方式改变所带来的影响亦不够重视[20,21]。这就要求认知障碍、营养学以及老年医 学等多学科领域专家和临床医生本身意识到良好的营养和平衡的膳食及其干预策略在 AD 相关认知障碍病程中的重要地位，并对老年人群及其照料者进行健康宣教和科普培训，以 加强这类人群养成良好生活习惯、均衡膳食和身心放松的健康意识，尽可能的在早期干预 以预防或延缓 AD 发生。 

（1）营养不良对 AD 的影响贯穿疾病全程 2015 年，欧洲肠外肠内营养学会（European Society for Clinical Nutrition and  Metabolism, ESPEN）指南提出，痴呆患者最突出的营养相关状况是体重下降和营养不良， 这两种改变可出现在疾病各个阶段，且随着疾病进展更加明显[22]。

研究表明，老年人短期 内出现不明原因体重下降被认为是 AD 临床前期表现[23,24]，轻至中度 AD 患者体重可减轻 30%-40%[25]。一项纳入 8 个低至中收入国家的横断面研究（国际 10/66 研究）显示，痴呆 严重程度与体重下降之间的直接联系存在阶梯效应，即二者之间的关系随着痴呆进展逐渐 增强[26]。前瞻性多中心研究显示，与营养状况正常的临床前期和临床期 AD 患者相比，营 养不良的 AD 患者病程进展比例更大；营养不良是疾病进展的独立危险因素（OR: 2.4,  95%CI: 1.1-5.1）[27]。与轻至中度患者相比，重度 AD 患者营养不良风险更高，体重和体 重指数（body mass index, BMI）均较低[28]。一项长达 6.5 年的前瞻性队列研究表明，AD 56 患者体重快速下降（6 个月内下降≥5kg）可作为死亡的预测因素[29]。由此可见，营养不良 对 AD 的影响可贯穿疾病起始、进展以及预后全过程，尽早营养干预对预防或延缓 AD 相 关认知障碍营养不良甚至疾病发生十分重要。 此外，照料者有责任保证 AD 患者的饮食环境和营养状况，并对其体重变化、营养摄 入不足、更高的营养需求有许多负担和忧虑。队列研究显示，无论是基线还是随访 1 年后， 营养不良组照料者负担均明显增加[30]。另一方面，照料者本身的压力和负担也增加了 AD 患者的营养问题：纵向研究表明，照料者负担与 AD 患者厌食行为恶化明显相关[31]；且明 显加重轻至中度 AD 患者短期内体重下降的风险[32]，形成恶性循环。因此，重视对照料者 的营养健康宣教和营养技能培训可能更有意义，而这一点在临床常常被忽略。

推荐意见：营养不良对 AD 的影响贯穿疾病起始、进展以及预后全程，其与 AD 疾病进展 和照料者负担之间均存在严重的恶性循环（Ⅱ级证据，B 级推荐）。 

（2）AD 患者营养不良的原因 

AD 患者出现体重下降和营养不良的原因尚不十分明确，可能与生理和认知衰弱、疾 病本身发病机制以及特殊临床表现等有关。由各种因素引起的与衰老相关的多个器官或系 统储备和功能下降的复杂临床综合征称为衰弱，主要表现为不明原因体重减轻、疲乏感、 握力降低、步速减慢以及体能下降[33]。AD 作为衰老相关疾病可出现明显衰弱，衰弱亦会 导致或加剧 MCI 和 AD 相关认知障碍[34-36]。同时，衰弱与营养不良之间也相互影响：老 年住院患者衰弱或衰弱前阶段与营养不良及其风险发生显著相关[37]，营养不良所致不良预 后更可能与生理衰弱有关[38]。2013 年，国际营养与衰老研究所和国际老年病学协会提出 “认知衰弱”的概念，即老年人同时出现 MCI 和生理衰弱的临床综合征[39]。横断面研究显 示，认知衰弱与营养不良和抑郁明显相关[40]，进一步揭示 AD、衰弱和营养不良之间的密 切联系。 其次，诸多研究强调特定脑区的神经退化过程、遗传因素以及炎性改变在 AD 患者体 重下降中的作用。AD 早期下丘脑的 CA1 区萎缩可通过影响患者食欲调节和饮食行为损伤 能量平衡[41]；边缘系统损害也与 AD 患者低 BMI 相关[42,43]；在认知功能下降早期甚至发 病数年前，嗅觉系统的病理变化被认为是导致营养摄入减少和体重下降的原因[44]。载脂蛋 白 E（apolipoprotein E, APOE）4 等位基因可能与 AD 患者体重减轻和 BMI 下降有关[45]。 此外，研究发现 Aβ 沉积可激活脑内星形胶质细胞和小胶质细胞产生促炎细胞因子，通过影响调控饱食与摄食中枢的下丘脑的葡萄糖敏感神经元来抑制进食[46]。与衰老相关的慢性 炎症改变可通过上调白细胞介素 6 和 C-反应蛋白等炎性分子水平，促使肌肉质量、力量 以及功能丧失引起肌肉减少症和衰弱，从而加重营养不良[47]。 第三，AD 患者在不同阶段由于认知障碍、精神行为症状（behavioral and  psychological symptoms of dementia, BPSD）或咀嚼吞咽障碍等不同临床表现导致的营养不 良（表 2）[22]。在痴呆前阶段（包括临床前 AD 和 MCI），患者可能因为嗅觉和味觉下降、 食欲改变而影响摄食量；轻度痴呆阶段，因认知功能下降，患者忘记进食或准备食物能力 下降等导致营养摄入不足。随着疾病进展，患者出现各种 BPSD，如淡漠使得食欲减退和 活动下降，有研究究表明，淡漠是 AD 患者体重减轻的危险因素[48]；另一方面，患者也无 法满足因激越、谵妄等过度活动所需的能量，出现体重下降和营养不良[49]。疾病晚期由于 丧失进食能力、吞咽困难等出现营养不良。 

表 2 

AD 患者受累脑区突触丢失和功能紊乱是疾病特异性病理改变，被认为是神经 元丢失前的早期机制。突触丢失促使突触更新需求增加，从而导致患者对特定的营养素需 求更高[50]。随机对照试验显示，Souvenaid（一种 FSMP）对大脑功能连接有良性影响，给 予轻度 AD 患者 Souvenaid 营养干预来支持突触功能可能与提高记忆力有关[51]；

提示营养 与 AD 突触功能的相关性。综上，AD 患者一方面需要摄入足够的能量与营养素来满足病 理生理过程以及 BPSD 所需的高营养需求，另一方面需要补偿因摄入不足和吸收下降所致 的营养不良，即呈现疾病特异性营养需求。

推荐意见：AD 病程各阶段均可出现营养相关状况，建议进一步开展基础和临床研究以阐 明 AD 患者出现营养不良和体重下降的确切机制以及营养干预能否改善 AD 患者临床认知 症状（专家共识）。 

（3）营养与 AD 发病机制的关系 

AD 是多因素、多病理途径参与的复杂脑疾病综合征，营养作为环境因素可从多方面 影响疾病发生发展。进行性神经元和突触缺失是 AD 早期的重要特征。磷脂是构成包括突 触膜在内的神经细胞膜的主要成分，二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA）作为 ω-3 多不饱和脂肪酸（omega-3 polyunsaturated fatty acid, ω-3PUFAs）最重要的成分之一， 高度富集在突触质膜和突触囊泡的磷脂中[52]。研究显示，给予 Kennedy 途径的底物（即尿 苷、DHA 和胆碱）不仅可以增加膜磷脂的合成[53]，还可以通过提高突触蛋白水平、促进 神经突起生长以及增加树突棘密度等方式促进突触形成[54]。补充 B 族维生素（叶酸、维 生素 B12和 B6）可增加胆碱和 DHA 的利用率，进而促进神经细胞膜磷脂合成[55,56]；这些 证据提示联合补充多种营养素（DHA、胆碱、磷脂、叶酸、B 族维生素等）可以通过提供 营养前体物质和辅助因子来支持神经细胞膜的形成和功能，以补充 AD 所致的突触减少和 功能丧失以及膜相关病理改变[57,58]。

其次，小胶质细胞和星形胶质细胞介导的神经炎性改变是 AD 患者脑组织的另一个重 要特征[59,60]。“肠道菌群-肠-脑轴”对脑功能和脑健康的影响是近年来一大研究热点。临床 研究发现，MCI 和 AD 患者有相对特定的肠道菌群谱，尤其是具有抗炎活性的脆弱拟杆菌 和直肠真杆菌含量明显下降[11,61]。肠道菌群失调可通过改变菌群多样性、释放代谢产物、 调节胃肠信号分子和神经递质等多途径诱发机体代谢改变和慢性炎症应答，进一步诱导神 经炎性改变，影响 AD 发生发展[62,63]。饮食中富含的特定营养素、进食节律以及喂养方式 9等均可以调节肠道菌群的组成和多样性，影响脑功能[64]。研究显示，MeDi 膳食模式可通 过促进拟杆菌和普氏菌等益生菌增殖，同时降低厚壁菌和变形杆菌比例[65]，下调神经炎性 改变和氧化应激反应，从而延缓 AD 患者认知功能下降[66,67]。 此外，近年来强调了表观遗传学在 AD 发展与营养关系之间的重要作用。DNA 甲基 化、组蛋白修饰和非编码 RNA（noncoding RNAs, ncRNAs）是 AD 病理生理学中主要的表 观遗传学机制。营养与膳食是参与 AD 表观遗传途径与其相关的环境因素[68]。突触可塑性、 学习、记忆、神经元基因表达的调节、神经元的存活和修复都依赖于 DNA 甲基化；维生 素 B12参与甲硫氨酸循环，其缺乏可降低 S-腺苷甲硫氨酸，干扰 DNA 甲基化过程[69]。报 道称，DHA 通过参与组蛋白去甲基化过程以及降低组蛋白去乙酰化酶浓度影响学习和记 忆[70]。铝是一种与神经退行性病变和晚发性 AD 有关的强效神经毒素，可以通过影响某些 ncRNAs 和氧化应激机制干扰神经元活性[71]。 

推荐意见：膳食营养可能通过 Kennedy 途径增加神经细胞和突触膜的完整性、调节肠道 菌群多样性和组成靶向“肠-脑”轴、以及参与表观遗传学等途径多层面影响 AD 的发生发 展（专家共识）。

推荐意见：鼓励开展临床和基础研究以探讨良好的营养和平衡的膳食是否能作为 AD 相关 认知障碍的零级预防策略（专家共识）。 

1.1.2 一级预防 

AD 的一级预防是指早期识别可调控的危险因素并积极干预，以预防或延缓疾病发生。 AD 的危险因素分为不可干预因素和可干预因素，前者主要包括年龄、性别、父母家族史 和遗传因素，其中最重要的危险因素就是衰老。研究显示，65 岁及以上人群中痴呆发病 率呈指数增长，约 80%痴呆患者年龄在 75 岁以上[72,73]。这一方面可能是衰老促使海马萎 缩、Aβ 失衡、以及与记忆相关脑区神经元衰退所致[74]，另一方面也可能与老年患者共病 率增加以及不同临床表现之间相互作用有关。AD 的可干预因素大致分为生活方式与居住 环境、受教育程度和经典血管危险因素 3 类。2020 年，贾建平团队纳入我国 12 个省 46011 名 60 岁以上人群的横断面研究发现，痴呆和 MCI 的 9 个可干预危险因素分别是居 住环境（农村）、低教育程度、独居、婚姻状况（丧偶/离异）、吸烟、高血压、高脂血 症、心脏疾病、脑血管疾病[3]。同年，郁金泰团队基于 243 项前瞻性观察研究和 153 项随 机对照试验的系统回顾和荟萃分析确定了 21 条干预建议用于 AD 预防，19 条 I 级推荐中 1011 A 级证据共 10 条，分别与认知活动、晚年 BMI（>65 岁）、糖尿病、脑创伤、中年高血 压（<65 岁）、直立性低血压、高同型半胱氨酸血症、抑郁、压力和教育有关[75]。《The  Lancet》最新发布的痴呆危险因素是在 2017 年报道的低教育程度、中年高血压、听力障碍、 吸烟、中年肥胖、晚年抑郁、缺乏体育锻炼、糖尿病和社会接触少这 9 个危险因素基础上， 再增加 3 个痴呆危险因素：过度饮酒、创伤性脑损伤和空气污染[4,18]。 

推荐意见：早期识别并积极干预痴呆危险因素，如低教育程度、糖尿病、高血压、创伤性 脑损伤、抑郁状态、吸烟、肥胖、高同型半胱氨酸血症等有利于降低或延缓 AD 发生（I 级证据，A 级推荐）。

1.1.3 二级预防 

2017 年，欧洲防治 AD 协作组发表了关于临床前 AD 认知功能干预专家共识，提出该 阶段是最佳治疗或干预时间窗[76]。与其他疾病的二级预防不同，AD 的二级预防是指早期 发现特征性病理生理改变并在临床前阶段进行干预，以识别高危无症状人群[21]。然而，如 何进行早期干预却没有明确可行的推荐方案。

国家老龄化与老年痴呆协会（National  Institute on Aging and Alzheimer's Association, NIA-AA）提出的 ATN 研究框架寄希望于在 临床前 AD 进行有效干预，但目前国内绝大多数医院因患者来源、检测水平以及设备配置 等各方面限制无法在临床诊治中常规应用 ATN 分类系统[77]。因此，将良好的膳食和均衡 的营养（零级预防）和危险因素干预（一级预防）作为 AD 的主要预防措施以减少或延缓 疾病发生似乎更切实可行。 1.2 AD 药物及非药物治疗策略 2020 年初，我国发布了 AD 患者“ABC 全面管理”专家共识，强调对患者认知功能下 降（cognition）、精神行为异常（behavior）及日常生活能力减退（activity）三大类症状 领域综合管理的重要性，以及重视药物与非药物治疗相结合的总体治疗原则[78]。现阶段， AD 药物治疗主要分为改善认知功能和控制 BPSD 两大类，其中改善认知功能的药物主要 包括 ChEIs、NMDA 受体拮抗剂以及二者联合使用。ChEIs 适用于各阶段 AD，不仅可以 改善认知功能、整体印象以及日常生活能力，对精神症状的改善亦有一定作用[79]；但现有 证据显示，ChEIs 并不能改善 MCI 患者认知功能下降，且存在许多安全性问题[80]。以美金 刚为代表的 NMDA 受体拮抗剂适用于中至重度 AD 患者，可以改善患者认知功能、日常 生活能力、全面能力甚至 BPSD[81]。与二者单药治疗相比，美金刚与 ChEIs 联合用药治疗12 中至重度 AD 患者，不仅可以延缓认知功能下降、改善总体认知功能，也具有良好的耐受 性[82]。

此外，2019 年末，中国国家药品监督管理局批准新药—甘露特钠胶囊（GV-971） 用于轻至中度 AD，改善患者认知功能[9]。最新发布为期 36 周的多中心随机双盲 III 期临 床试验结果显示，GV-971 可持续改善认知功能，并具有良好的安全性和耐受性[83]；但该 药在真实世界的有效性和安全性仍需进一步研究证实。 FDA 尚未批准任何药物用于 AD 的 BPSD 治疗，目前临床所用药物均属于超适应症使 用（off-label），需遵循个体化、低剂量起始、缓慢增量、短期使用和密切监测等原则[84]。 BPSD 治疗应以抗痴呆药物为基础：多奈哌齐可改善患者焦虑、抑郁和情感淡漠；美金刚 则在改善妄想、激越、攻击、严重的刻板行为等方面疗效显著[85,86]。在此基础上，如果非 药物干预无效或患者 BPSD 加重或出现药物安全问题，才考虑使用控制精神症状的药物[87]。 控制精神症状药物主要包括不典型抗精神病药物（如利培酮、阿立哌唑、奥氮平等）和选 择性 5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药物（如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰等）两类。此 外，非药物治疗策略作为药物治疗的有效补充，一定程度上改善 AD 患者的“ABC”症候群 [88]，主要包括认知干预、BPSD 的非药物调控、日常生活能力训练、物理疗法，运动疗法、 传统医学以及照料者支持等[78]。 

推荐意见：建议明确诊断 AD 的患者选用 ChEIs（多奈哌齐和卡巴拉汀），中重度 AD 患 者可以选用美金刚或美金刚联合 ChEIs 改善患者认知功能和日常生活能力（I 级证据，A 级推荐）。 推荐意见：甘露特钠可用于改善轻中度 AD 患者的认知功能（Ⅱ级证据，B 级推荐）。 推荐意见：BPSD 治疗需要充分考虑患者的临床获益和潜在风险个体化用药，在抗痴呆药 物基础上增加非药物干预或抗精神症状药物（Ⅱ级证据，B 级推荐）。13 

2 营养干预具体策略

2.1 重视 AD 患者营养不良的三级诊断 

2.1.1 营养风险筛查和评估 老年人群普遍存在“营养衰弱”风险，这种状态是持续且动态变化的，若不及时有效地 干预可导致失能，增加致残率和死亡率[89]。多中心横断面研究显示，早期营养筛查和更好 的营养护理可以降低营养不良发生率[90]。ESPEN 指南提出，应该对任何 65 岁以上老年人 进行营养风险筛查，尤其是同时存在衰弱、慢性非传染性疾病（如糖尿病、肿瘤等）、独 居、依靠社会服务或日常生活需要生活机构帮助的老年人以及住院患者[91]。对于认知障碍 科门诊就诊及住院患者而言，应该在其首次就诊即进行营养风险筛查；对于已确诊 AD 的 患者而言，应在疾病诊断、开始治疗以及症状波动时进行筛查，记录基线时营养状况。经 筛查提示为高营养风险人群，需要进一步完善营养评估，为随后的营养不良诊断与分级， 以及制定营养管理计划提供临床依据（图 1）。经筛查未提示存在营养不良风险者，需常 规门诊随访，随访频率以 1-3 个月为宜。营养评估主要包括病史采集（现病史，营养史， 社会心理学病史，能量、蛋白和液体的摄入）、人体测量（身高、体重变化、BMI、身体 成分）、营养方面体格检查（一般外观、头发、皮肤、眼睛、嘴巴、指甲、肌肉或皮下脂 肪丢失的迹象以及微量营养素缺乏的表现）、实验室检验（微量营养素、生化指标等）和 功能状态（身体活动、日常生活能力）[92]。 目前，尚无为 AD 患者设计的广泛使用且涵盖所有代谢条件的的营养筛查和评估工具。 

大量研究证据显示，营养风险筛查-2002（nutrition risk screening-2002，NRS-2002）和营 养不良通用筛查工具（malnutrition universal screening tool，MUST）在成人（18-90 岁）研 究中的预测结果方面表现良好[93,94]。ESPEN 评估比较二者临床应用价值发现，MUST 与 ESPEN 营养不良定义标准有更好的相关性，即在风险筛查期间，MUST 可以更有效的识 别营养不良患者[95]。对老年人（≥65 岁）而言，ESPEN 推荐使用营养评价精法（mininutritional assessment, MNA）完整版和简易版（mini-nutritional assessment short-form,  MNA-SF）；这两个量表弥补了 MUST 和 NRS-2002 量表中缺乏功能性评估、心理和认知 参数的缺点，且 MNS-SF 因既有完整版预测能力又有测量耗时少的优点在临床更广为推荐 使用[94, 96]。其他营养风险筛查工具还包括营养不良筛查工具（malnutrition screening tool,  MST）和短期营养评估问卷（short nutritional assessment questionnaire, SNAQ），它们在筛14 查营养不良风险方面与 NRS-2002 具有相似的准确性[97]。主观总体评价（Subjective Global  Assessment, SGA）、MNA 和老年营养风险指数（geriatric nutrition risk index, GNRI）是专 门为老年人开发的营养状况评估工具，且在大多数国家都得到了很好的验证[98]。对于痴呆 中晚期患者而言，如果存在主动进食障碍或 BPSD 所致进食行为异常，可以采用爱丁堡痴 呆进食评价问卷（Edinburgh feeding evaluation in dementia questionnaire, EdFED-Q）[99,100] 和进食行为评估量表（eating behavior scale, EBS）等工具评估以便协助决策进食和营养问 题[101,102]。值得注意的是，量表涉及的问题应该由照料者或专业护理人员回答，以便获得 可靠的信息并尽量减少误判。 

推荐意见：建议对 65 岁及以上老年人群、认知障碍科门诊及病房首次就诊患者进行常规 营养风险筛查，经筛查提示为高营养不良风险人群需要进一步完善营养评估。推荐使用 MNA 和 MNA-SF 进行营养风险筛查和营养评估（Ⅱ级证据，A 级推荐）。 

2.1.2 营养不良诊断与分级

迄今为止，尚无统一的营养不良诊断标准应用于 AD 患者。ESPEN 指南提出，营养不 良的诊断应基于 BMI 降低（<18.5 kg/m2），或结合非自主型体重减轻与 BMI 或去脂体重 指数（fat free mass index, FFMI）下降[103]。体重减轻是指过去 3 个月内体重下降超过 5% 或超过习惯性体重的 10%；BMI 下降是指 BMI <20 kg/m2（<70 岁）或 BMI<22 kg/m2 （>70 岁）；FFMI 下降是指 FFMI<15 kg/m2（女性）或<17 kg/m2（男性）。全球领导人 营养不良倡议（The Global Leadership Initiative on Malnutrition, GLIM）提出营养不良的诊 断至少要满足一个表型标准（非自主型体重减轻、低体重指数和肌肉质量减少）和一个病 因标准（食物摄取或吸收减少、炎症或疾病负担）[104]。营养不良的严重程度可根据体重 减轻、BMI 下降以及肌肉质量减少程度划分（图 1）。 

推荐意见：建议采用营养不良三级诊断方法，即利用营养风险筛查工具选出高营养不良风 险者；其次，对这类患者进行营养评估，以明确营养不良的类型与原因；最后，做出营养 不良的诊断及严重程度分级，为下一步制定营养治疗计划提供依据（I 级证据，A 级推 荐）。 2.2 营养管理计划

2.2.1 营养支持

总体原则基于上述营养评估和诊断结果，多学科医生、护理人员以及照料者需要制定以患者为 中心全面、合理的营养治疗方案，该方案应具备可以合理解释、提供疗效建议以及再评估 的能力，即营养管理计划。ESPEN 共识提出，营养管理计划应包括以下几方面：满足能 量、液体和营养素需要量；可衡量的营养目标（近期和长期）；营养治疗类型和形式；最 合适营养治疗通路和方法；营养治疗预计疗程；监测和评估参数；出院计划和家庭培训 [103]。营养不良的规范治疗应该遵循五阶梯治疗原则：首先选择营养教育，然后依次向上 晋级选择口服营养补充（oral nutritional supplements, ONS）、全肠内营养（total enteral  nutrition, TEN）、部分肠外营养（partial parenteral nutrition, PPN）、全肠外营养（total  parenteral nutrition, TPN）；当下一阶梯不能满足 60%目标能量需求 3-5 天时，应该选择上 一阶梯[105]。 

2.2.2 AD 患者不同阶段的营养支持 

对于 AD 患者而言，除上述普遍的营养护理，还应该结合疾病特点，在疾病不同阶段 寻找营养不良的原因，给予相应的营养干预措施（表 2）[22]。这些干预措施一方面应弥补 现有的营养不良，同时应尽可能促进患者日常生活独立。 

2.2.3 重视对照料者的教育与培训

现阶段，我国大部分 AD 患者采用居家照料模式，照料者以家庭成员和近亲属为主， 多为非正规护理人员。配偶照料者往往年迈，可能受到多种共病和功能残疾的影响[106]。 研究显示，照料者具备营养相关任务的能力存在性别差异，即男性照料者与 AD 患者的较 低营养摄入有关[107]。前文所述的照料者负担与 AD 患者营养不良之间的恶性循环也提示 教育和协助照料者管理患者饮食摄入和营养补充的重要性。适宜的照料管理模式不仅可以 延缓痴呆患者病情进展、改善其生活质量，还可以减轻照料者负担[108]。对照料者或护理 人员进行培训和知识教育可能会对痴呆患者的营养行为和进食能力产生积极影响[109,110]： 例如，提供关于体重减轻、食欲减退和饮食技能丧失等处理方式，培训营养需求、用餐期 间的交流策略以及适当的用餐任务技术等方面的信息。然而，现阶段关于照料者营养教育 与培训在 AD 患者病程中是否有明确作用的研究证据十分有限，这可能与研究很难进行、 训练效果很难验证以及评估受多种因素影响等有关。 

2.2.4 营养治疗的监测与评价 

15对接受营养治疗的患者进行疗效监测与评价十分重要，它可以检查营养供应是否正在 进行，营养摄入或供应是否充足，患者是否耐受，以及预期目标和结果是否实现，进而调 整营养治疗方案。营养治疗后的监测与评价是一系列流程，主要包括[91]：

①营养供给和摄 入：是否满足计算出的液体、能量和蛋白质需求？

②体重和身体成分：体重、BMI、 FFMI 是否按预期变化？

③生物化学指标：现阶段没有最佳生物标志物评价营养状况，血 浆白蛋白和甲状腺素/前白蛋白浓度主要用于指示和监测分解代谢活性，但受炎症干扰， 它们作为营养指标的有效性很低。

④功能：单独评价握力、椅子上升测试和步态速度，或 结合综合功能评分，如简易机体功能评估法[111]。

⑤生活质量：如健康指数量表-5D 可作 为营养状况变化的非特异性粗略测量指标[112]

（图 1）。

2.2.5 记录 营养管理计划应该同医疗、饮食和护理一样记录至医学电子病例中，并给予出院后指 导方案，用于营养不良的三级诊断、营养治疗方案与预期目标、治疗的时间与疗效评价以 及负责跟进人员的说明，以确保营养治疗的持续性和随访[113]。患者随访形式多样，可以 面诊、通话、视频甚至远程交流。 

推荐意见：建议根据营养不良三级诊断结果制定以患者为中心、满足患者和照料者双重需 求的营养管理计划，包括营养治疗方案及对其监测、评价和记录，以便随时调整营养方案； 同时加强对照料者营养护理的教育和培训（II 级证据，B 级推荐）。 16图 1 阿尔茨海默病脑健康营养干预流程图 Figure 1 Flow diagram explaining the Nutritional Interventions for Brain Health in Patients with Alzheimer’s Disease 17

3 营养支持与脑健康 

3.1 单一营养素 

3.1.1 碳水化合物 

营养素主要包括宏量营养素（即碳水化合物、蛋白质、脂肪）和微量营养素（维生素 和矿物质）两大类。糖尿病是 AD 的可干预危险因素，糖尿病患者出现不同程度认知功能 障碍亦可见报道[114,115]。胰岛素管理海马等区域的葡萄糖代谢，并在直接调节 AD 早期记 忆受损相关激酶中发挥关键作用[116]。脑内胰岛素抵抗可出现营养分配中枢调控作用受损、 认知和情绪调节功能障碍以及大脑特异性神经退行性病变[117]。正因 AD 与糖尿病和胰岛 素抵抗相关认知损害具有共同的分子和细胞特征，近年来，有学者提出将 AD 视为“3 型糖 尿病”，强调脑葡萄糖失调与 AD 发病机制间的联系[118,119]。然而，现阶段仍无证据表明 2 型糖尿病与 AD 存在任何病理学层面有意义的联系，二者是由胰岛素抵抗和代谢异常所致 相似因素引起的平行现象，还是以某种方式与恶性病理生理循环相关的协同疾病仍需进一 步探讨。同时，也无研究证实补充或限制碳水化合物对 AD 患者临床表现和预后的影响。

表3

3.1.2 氨基酸和蛋白质

蛋白质及其组成—氨基酸（amino acid, AA）是饮食结构中不可缺少的组成部分，对 维持神经细胞功能和完整性至关重要。蛋白质/AA 可能通过影响与认知功能下降相关的危 险因素发挥重要作用[120]。荟萃分析显示，3 种支链 AA（异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸）水 平下降与 AD 相关认知障碍风险升高有关[121]。随机对照研究表明，循环中谷氨酰胺及其 代谢产物可预防认知功能下降，在 AD 患者中起到保护作用[122]。然而，蛋白质/AA 摄入 在 AD 患者认知功能的作用机制不十分清楚，关于所需蛋白质最佳摄入量的研究证据十分 有限。一项近 1000 名受试者的大规模调查显示，高膳食蛋白质摄入量与非语言学习、语 言记忆以及 MCI 或 AD 风险减低呈正相关[123]；但纳入 7 个病例对照研究的荟萃分析表明， 与对照组相比，AD 患者未见明显的蛋白与能量摄入下降[124]。

3.1.3 磷脂和脂肪酸 

脂肪酸与 AD 关系研究最为广泛的即 ω-3PUFAs，它包括 α-亚麻酸、硬脂酸、二十碳 五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA）、二十二碳五烯酸（docosapentaenoic acid, DPA）和 DHA。研究表明，ω-3PUFAs 摄入减少与 AD 相关认知障碍风险增加有关[125]，海洋来源的 DHA 与较低 AD 风险有关[126]。然而，磷脂和脂肪酸在 AD 预防或治疗方面的作用仍存在 1819 争议。研究显示，补充海藻 DHA（2g/d）并不能减缓轻至中度 AD 患者认知功能下降的速 度[127]。荟萃分析表明，ω-3PUFAs 可能对认知障碍患者的某些认知域有保护作用，但在健 康人群或 AD 患者中没有发现这种作用[128]。另一项纳入 3 个随机对照研究的荟萃分析显 示，尚无令人信服的证据提示 ω-3PUFAs 补充剂治疗轻至中度 AD 的有效性[129]。 

3.1.4 维生素 

补充 B 族维生素和其他抗氧化性维生素（如维生素 A、C、E 等）对辅助 AD 管理可 能有积极作用。B 族维生素影响 AD 疾病与其参与甲硫氨酸循环有关：维生素 B12参与同 型半胱氨酸向甲硫氨酸的转化，维生素 B6和叶酸是这一反应的辅助因子[130]；这些维生素 的缺乏会导致体内同型半胱氨酸聚集，从而降低 S-腺苷甲硫氨酸，后者作为一种甲基供体 诱导 DNA 去甲基化，进一步增加与 AD 发生相关基因的过度表达[69]。横断面研究显示， 血清同型半胱氨酸水平越高，患 AD 的风险越高；而高水平叶酸和维生素 B12是预防认知 障碍的保护因素[131]。补充叶酸、维生素 B12和 B6可延缓 MCI 患者认知功能下降[132]。研 究表明，低饮食摄入维生素 A 与痴呆风险增加有关[133]，长期摄入类胡萝卜素（维生素 A 前体）与晚年主观认知功能呈正相关[134]。AD 患者血液中维生素 C 和 E 水平与痴呆临床 表现存在相关性[135]。随机对照研究显示，单独使用维生素 E 可以减缓轻至中度 AD 患者 的认知功能下降[136]，食用富含维生素 C 水果对降低 AD 风险可能有益[137]。历时 8 年的 InCHIANTI 研究表明，血清水平维生素 D3降低与认知障碍风险增加有关[138]。 相反地，有证据表明，补充维生素 B12和叶酸并不能降低高同型半胱氨酸水平的老年 人认知障碍发生率[139]，对该类患者的 4 个认知域（记忆力、注意力、信息处理速度和执 行功能）也无明显有利影响[140]。队列研究显示，长期补充维生素 E（400 IU/天）、硒 （200μg/天）和含硒维生素 E（使用时间：5.4±1.2 年）均未起到预防痴呆的作用[141]。给 予 2034 名 65 岁以上女性 1000mg 碳酸钙和 400iu 维生素 D3并未降低痴呆或 MCI 发病率， 对整体或特定领域的认知功能也无明显影响[142]。前瞻性研究表明，水果和蔬菜摄入对认 知功能的影响可能因水果/蔬菜种类和认知域而异：富含维生素 C 的果蔬以及补充维生素 C 和 E 可能提高语言记忆，但富含 β-胡萝卜素的果蔬可能与执行功能呈负相关[143]；这提 示研究单一维生素对认知功能的影响可能存在明显偏倚。小样本随机对照试验显示，α 硫 辛酸和 ω-3FAs 联合应用在 12 个月内减缓了 AD 患者认知功能下降[144]；刚完成的随机对20 照试验表明，硫辛酸和鱼油联合使用 18 个月可以改善 AD 患者的日常生活能力和认知功 能（NCT01058941）；提示多种营养素联合补充可能对改善认知功能更有益。 3.1.5 矿物质 人体所需矿物质需要通过饮食获取，主要包括宏量元素（钙、镁、磷等）和微量元素 （硒、铜、铁、锌、钴等）两大类。有证据表明，AD 的神经纤维缠结和老年斑内含有氧 化还原活性的过渡金属，根据局部微环境中细胞还原剂和氧化剂之间的平衡决定发挥促氧 化或抗氧化活性作用[145,146]。尸检分析淀粉样斑块结果显示，铜、铁和锌沉积量分别是正 常大脑水平的 5.7、2.8 和 3.1 倍，提示 AD 与氧化还原金属稳态失调之间的密切联系[147]。 荟萃分析表明，血清铜水平与 AD 风险呈正相关，血清锌或铁水平与 AD 风险呈负相关 [148]。给予 AD 患者锌蛋氨酸口服治疗 3 个月，认知测试结果（ADAS-cog 和 MMSE）都 比基线水平有所改善[149]。前瞻性研究显示，铁聚集与 AD 患者 tau 蛋白聚集和神经元丢失 呈正相关，尤其是在颞下回[150]。但随机对照结果表明，口服铜补充剂对 AD 进展既无不 利影响，也无促进作用[151]。口服补充锌复方制剂并未改善 AD 患者任何认知测试结果 （ADASCog、MMSE、CDR），且该前瞻性研究纳入样本量（42 例）明显大于前述阳性 结果试验（4 例）[152]。值得注意的是，部分金属元素生理需要量和中毒剂量相近易引起中 毒，这使得许多研究因为安全性问题提前终止。明确的剂量、哪种形式的矿物质能到达脑 内缺陷区域以达到临床效果，以及补充或限制某种金属及其化合物对 AD 病程及临床症状 的影响均不明确。 

推荐意见：单一营养素的缺乏可能与 AD 认知功能改变有关，但不推荐单独补充或限制某 种营养素及其化合物以改善患者认知功能或预防 AD 发生发展（Ⅱ级证据，B 级推荐）。 

3.2 传统中药及其配方 

传统中药含有多种有效成分，可通过多途径、多靶点促进海马区神经再生发挥抗痴呆 作用，符合 AD 多因素、多种病理机制的发病特点；但单独使用传统中药对 AD 的疗效存 在争议[153]。研究表明，轻至中度痴呆患者（AD 和血管性痴呆）服用银杏叶提取物 （Ginkgo biloba special extract, EGb 761®）240mg/d 可改善认知功能、精神心理学表现和日 常生活能力[154,155]；但其他前瞻性研究显示，认知功能正常的老年人或 MCI 患者日二次服 用 120mg EGb 761®并不能降低 AD 相关认知障碍的发病率[156,157]。亚洲临床专家共识提出， EGb 761®对 MCI、AD 甚至血管性痴呆等有辅助治疗作用，EGb 761®联合 ChEIs 和美金刚在改善 AD 和血管性痴呆患者的认知、行为和日常生活能力具有相同的证据级别（Ⅲ级证 据，B 级推荐）[158]。给予 APP/PS1-AD 小鼠阿魏酸治疗可以拮抗内皮素-1 受体 A （endothelin-1 receptor A, ETRA）介导的血管收缩作用，预防海马毛细血管密度和直径减 少，并改善早期 Aβ 斑块沉积和空间记忆障碍[159]。多中心前瞻性随机试验表明，补充 Feru-guard（阿魏酸和白芷提取物）的 MCI 患者在 24 周时 MMSE 和 ADAS-Cog 评分均明 显提高[160]；但另一项研究显示，Feru-guard 治疗 48 周并未减少皮质 Aβ 的沉积，也不能 阻止脑萎缩加重和认知功能下降[161]。 体内研究表明，青蒿素通过抑制 NF-κB 活性和 NALP3 炎性小体激活，对 AD 病理具 有保护作用，提示靶向 NF-κB 和 NALP3 炎症小体活性对 AD 的潜在治疗价值[162]。其他中 药及其配方改善痴呆患者认知功能也可见报道[163]：参麻益智方（人参、天麻、鬼箭羽、 川芎）可以明显提高血管性痴呆患者的 MMSE 评分[164]；补阳还五汤（黄芪、赤芍、川芎、 当归、地龙、桃仁、红花）显著降低 APP/PS1 小鼠炎症因子的表达，提高其学习和行为能 力[165]。尽管有一定的研究证据，由于传统中药的复杂性，其治疗 AD 相关认知障碍的安 全性和有效性仍需开展大量基础和临床研究进一步证实。 

推荐意见：传统中药及其配方如银杏叶提取物（EGb 761®）和 Feru-guard 可能改善 MCI 和 AD 患者的认知功能（Ⅲ级推荐，B 级证据）。 

3.3 益生菌与益生元 

肠道菌群生态平衡可促进最佳营养物质吸收和利用，同时最佳营养状况也可以调节肠 道菌群的成分和多样性，减少疾病可能[166,167]。国际益生菌和益生元科学协会共识称，一 定数量的对机体/宿主健康产生有益影响的活性肠道微生物称为益生菌；通过选择性刺激 有益菌的生长与活性而对宿主产生有益影响的无活性营养物质则称为益生元，包括给予的 益生菌菌株和定植微生物[168,169]。动物实验提示，以益生菌（ProBiotic-4）为靶点的肠道 菌群可能通过抑制 TLR4 和 RIG-I 介导的 NF-κB 信号通路与炎症反应，对“肠道菌群-肠-脑 轴”功能紊乱和衰老相关认知障碍存在潜在治疗价值[170]。口服短双歧杆菌 A1 株不仅可以 逆转 AD 小鼠模型交替行为受损、缩短被动回避实验潜伏期，还可以抑制 Aβ 诱导的海马 炎症和免疫反应基因的表达，提示益生菌或益生元（如乳酸菌和双歧杆菌）可能通过抑制 神经炎症预防 AD 认知功能损害[171]。随机临床试验表明，健康女性摄入益生菌发酵乳制 品会影响控制情绪和感觉的大脑区域活性[172]；给予 AD 患者益生菌乳 200ml/d，12 周后可 21以明显提高 MMSE 评分和胰岛素敏感性，但对氧化应激和炎症相关生物标志物和脂质水 平没有显著影响[173]。在美国，已有多种益生菌制剂（如 Vivomixx®, Visbiome®, DeSimone  Formulation®等）被视作膳食补充或医疗食品[174]，提示其潜在营养价值；但益生菌和/或益 生元能否预防 AD 发生发展以及改善临床症状仍缺乏实质性研究证据。 

推荐意见：单独使用益生菌或益生元可能改善 AD 患者的认知功能（Ⅲ级证据，C 级推 荐）。

3.4 整体膳食模式 

无论是单一营养素、传统中药成分还是益生菌/元对改善 AD 患者认知功能或延缓病情 进展的临床研究证据均十分有限。较单一营养素，整体膳食模式因其含有多种营养素和食 物以及彼此之间的协同作用，在预防和延缓疾病发生发展以及改善临床症状方面发挥更重 要的作用[175]。目前，与 AD 相关认知障碍有关的膳食模式主要报道有 MeDi、阻止高血压 饮食（Dietary Approach to Stop Hypertension, DASH）、MeDi-DASH 饮食延缓神经退行性 变（the Mediterranean-DASH diet Intervention for Neurodegenerative Delay, MIND）三种[176]。 MeDi 是以大量植物性食物（水果和蔬菜）为基础，添加面包、坚果等谷物，适量橄 榄油、少许鱼肉以及适度饮酒为特点的健康膳食模式[177]。荟萃分析显示，MeDi 依从性良 好与 MCI 和痴呆，尤其是降低 AD 发病风险有关[67]；高度 MeDi 依从性不仅可以降低 MCI 和 AD 发病风险，还能降低 MCI 进展为 AD 的风险[178]。先后两个西班牙多中心随机 对照试验（PREDIMED 研究）表明，MeDi 中添加特级初榨橄榄油能提高高血管风险成年 人的整体和额叶认知，添加坚果能显著改善记忆合成[179,180]。

基于 5 项随机对照试验和 27 项观察性研究的系统综述提示，坚持 MeDi 与更好的认知表现有关，但二者之间缺乏明确 的因果关系[181]。《Neurology》最新发表的横断面研究显示，高依从性 MeDi 是预防记忆 力下降和大脑中颞部萎缩的保护因素，且这些关联可能由 Aβ 沉积和 tau 蛋白病变减少来 解释[182]。 与 MeDi 相似，DASH 膳食模式也强调了对植物性食物的高消耗量，并限制了饱和脂 肪酸、总脂肪、胆固醇和钠的摄入。但 DASH 对认知功能影响的研究证据相对有限，目前 主要集中在对心血管危险因素的预防[176,183]。对 923 名平均年龄为 81.4 岁的老年人追踪调 查发现，DASH 依从性最高的前 1/3 与 AD 低发病率之间存在积极联系[184]。前瞻性研究表 明，高度坚持 DASH 与持续较高的认知功能水平相关[185]。然而，随机对照试验显示， 22DASH 加上体重管理能显著改善执行功能、记忆力和学习能力，仅 DASH 饮食并没有观察 到这种效果[186]。纵向队列研究表明，以 MeDi 或 DASH 饮食评分为特征的膳食模式与老 年妇女的认知功能下降无关，坚持健康的膳食模式并不能改变高血压妇女认知功能下降的 风险[187]。造成上述结论不一致的原因可能与纳入人群年龄和性别差异较大有关，需要进 一步开展前瞻性干预试验和真实世界研究以明确 DASH 在 AD 人群中的作用。 MIND 膳食模式结合 MeDi 和 DASH 两种膳食模式中已被证明具有神经保护作用饮食 成分，强调天然植物性食物，限制动物性食物和高饱和脂肪食物的摄入，并规定了浆果和 绿叶蔬菜的消耗[188]。纵向队列研究显示，MIND 膳食模式与降低 MCI、AD 以及血管性痴 呆的发病率有关[189]。同一团队的两项纵向研究表明，高度坚持 MeDi、DASH 和 MIND 这 三种膳食模式均可以降低 AD 发病风险，但中度坚持 MIND 也可以降低 AD 发病风险 （35%）；并且 MIND 还可以显著减缓衰老相关认知功能下降[190,191]。荟萃分析提示，上 述三种膳食模式的依从性越高，认知功能下降和 AD 患病风险越低[192]，且这种关联在 MIND 饮食中最强[193]。其他健康膳食模式，如低血糖饮食、限制热量饮食、间歇性禁食 （生酮饮食）以及统计数据生成的饮食方法（健康饮食法）等对降低 AD 相关认知功能障 碍和病理改变亦见报道，但研究证据较少且结论不完全一致[194-196]。 虽然 MeDi 和 MIND 膳食模式对预防和延缓 AD 相关认知障碍有一定的保护作用，但 研究证据多集中在欧洲和西方国家，这两种整体膳食模式是否适用于中国人群仍需进一步 证实。近日，中国营养学会根据国务院发布的《国民营养计划（2017-2030 年）》中的指 导思想，在《食物与健康-科学证据共识（2016 版）》的基础上[197]，汇集了近 5 年国内外 有关膳食指南的工作进展、膳食与健康研究的新证据，以我国居民膳食与营养健康现况及 问题为导向，修订发布了《中国居民膳食指南科学研究报告（2021 版）》。

《报告》指 出中国居民应遵循“五谷为养，五畜为益，五菜为充，五果为助”的平衡膳食原则，提倡食 物来源的多样性，提高全谷物、深色蔬菜、新鲜水果以及富含优质蛋白的豆制品的消费， 增加富含多不饱和脂肪酸的水产品和低脂奶制品的摄入，保证膳食能量来源和营养素充足、 比例平衡，控制糖和含糖食品消费，进一步减少油、盐和高度精细化加工食品摄入等具有 中国特色、符合中国国情的营养指导措施[198]。 2324 

推荐意见：高度依从 MeDi 或 MIND 膳食模式，遵循“五谷为养，五畜为益，五菜为充， 五果为助”的平衡膳食原则，有利于降低 AD 患病风险并延缓认知功能下降（Ⅰ级证据，B 级推荐）。

3.5 口服营养补充 

补充或限制单一营养素对 AD 疾病进展以及症状改善缺乏有效性证据，而高度依从 MeDi 和 MIND 整体和平衡膳食模式可以降低 AD 患病风险并延缓认知功能下降，这强调 了营养物质之间及其与食物间的协同作用在改善认知功能中的重要性。除正常食物以外， 经口摄入 FSMP 以补充日常饮食和能量的不足，在医学上称为 ONS。它是一种口味多样、 剂型不一的富含宏量营养素（蛋白质、碳水化合物、脂肪酸）和微量营养素（维生素、矿 物质）的复合营养产品，按照“3+3”模式实施，即在三顿正餐后加服的 FSMP[199]。ONS 在 饮食基础上提供额外的营养和能量供给，当额外能量供给达到 400-600kcal/d 时，有助于 改善机体营养状况。随机对照试验表明，ONS 比单纯的饮食建议更有效地改善疗养院中 营养不良居民的生活质量和营养摄入[200]，提示了营养补充的整体改善作用。20 世纪 70 年 代以来，商品化的 FSMP 逐渐应用于临床，与 AD 相关的 ONS 制剂如 Souvenaid、生酮饮 品等亦可见报道（表 3），其中研究证据最充分的是 Souvenaid。 Souvenaid 是一种基于 MeDi 饮食模式，含有神经细胞膜和突触形成与功能所必需的 前体和辅助因子（长链 ω-3 脂肪酸、尿苷、胆碱、B 族维生素、维生素 C、维生素 E 和硒） 的日一次复合饮品[58]。相关临床试验经过近 10 年的不断更新：2010 和 2012 年分别发表 的随机对照试验显示，补充 Souvenaid12 周和 24 周均可以提高未用药轻度 AD 患者的记忆 功能（尤其是延迟言语回忆），且耐受性良好；脑电图结果提示 Souvenaid 对大脑功能连 接有影响，支持营养补充可改变突触活性的基本假设[51,201]。2013 年，随机双盲对照试验 表明，在 24 周内补充 Souvenaid 并不能减缓轻至中度 AD 患者的认知功能下降，但其与抗 痴呆药物联合应用无药物-营养不良反应[202]，提示 Souvenaid 改善认知的益处可能主要体 现在 AD 早期阶段，而非中晚期。2017 年，《The Lancet Neurology》发表的历时 24 个月 的多中心随机对照试验表明，临床前期 AD 患者使用 Souvenaid 两年后认知功能下降减少 45%，MRI 显示海马萎缩减少 26%，但神经心理测验无显著改善[203]；将营养干预时间延 长至 36 个月，2020 公布的临床研究成果显示，补充 Souvenaid 不仅明显延缓了认知功能 下降和脑萎缩，神经心理测验评分也明显改善，提示长期补充 Souvenaid 可能获益更大[204]。ESPEN 对癌症相关营养不良提出的建议中强调，长期甚至终身营养有助于改善患者整体 状况甚至延长生存时间[205]。营养补充需要持续一段时间才能体现出治疗效果，持续时间 因人而异，但至少 1 个月以确定总摄入量能否满足日常机体需求，这些证据都强调了长期、 持续营养补充的重要性。最新一项真实世界研究表明，与 ChEIs 单药或无药物治疗相比， Souvenaid 联合 ChEIs 以及 Souvenaid 单独应用于轻度 AD 患者明显改善 CDR 评分，且联 合应用疗效更佳，进一步提示营养补充与抗痴呆药物的潜在协同作用[206]。结合现有研究 证据，最新专家共识提出，对于早期 AD 和 AD 源性 MCI 患者应考虑选择 Souvenaid，暂 不推荐中晚期 AD 患者使用以改善认知功能[207]。 生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物的饮食模式，具有类似禁食的效果，触发机体 从葡萄糖代谢系统性转变为脂肪酸代谢；产生的酮体不仅对衰老细胞有神经保护作用，还 可以增强线粒体功能、并减少炎性和凋亡介质的表达[208]。因此，生酮饮食作为改善 AD 相关认知功能障碍的潜在治疗方式逐渐引起关注[209,210]。前瞻性随机试验表明，AC-1202 （口服生酮化合物）可以通过升高 AD 患者的血清酮体水平来改善其 45 和 90 天的 ADASCog 评分，尤其是对 APOE-4 基因阴性的受试者[211]。给予 20 名轻至中度 AD 患者以中链 甘油三酯（medium-chain triglyceride, MCT）为基础的生酮饮食配方（Ketonformula®）12 周后，患者的词语记忆和处理速度明显改善[212]；但另一项前瞻性开放试验显示，补充 Axona（含 MCT 的 FSMP）3 个月，轻至中度 AD 患者的认知功能并未改善[213]。AD 患者 补充酮单酯（口服强效生酮剂）20 个月，其认知功能、日常生活活动、心境与情绪以及 自我照顾等方面均有明显改善，且耐受性良好[214]。最新两项随机对照试验表明，MCI 患 者补充含 MCT 的生酮饮品 6 个月后，情景记忆、语言、执行功能和处理速度等认知功能 明显改善，至少部分是通过增加血酮水平起作用[215,216]。总体而言，生酮饮食/饮品在改善 AD 患者认知功能的有效性证据仍局限在个案研究和小型试点研究，采用的 FSMP 配方和 摄入剂量与频率不十分一致，使得酮症的程度和持续时间具有较大异质性，结果不十分可 靠。期待更多干预性随机对照试验探讨生酮饮食/饮品对 AD 患者认知功能的影响 （NCT03860792）。 其他 ONS 相关临床研究证据相对较少：2004 年报道的关于一种富含微量营养素（维 生素 E、C、B12、叶酸、锌、铜、锰和精氨酸）的 ONS 产品的临床研究未见其在预防体 重下降和轻度 AD 疾病进展的作用[217]。西班牙一项关于基于冻干食品（Vegenat®-med） 25全营养配方饮食的随机对照试验表明，接受饮食建议的晚期 AD 患者体重增加，但神经精 神功能（认知、抑郁）和不良事件（住院、死亡）未见明显改善[218]。另一种由叶酸、维 生素 B12、维生素 E、S-腺苷甲硫氨酸、N-乙酰半胱氨酸、乙酰-L-肉碱组成的营养制剂 （NF），旨在通过纠正叶酸缺乏、降低同型半胱氨酸和减少氧化应激来实现神经保护作 用[219]。一项多中心Ⅱ期临床试验表明，补充 NF 3-6 个月可以维持或改善 AD 患者认知功 能和情绪/行为异常[220]；将观察时间延长至 1 年发现，接受 NF 补充的 24 名 AD 受试者在 12 个月内仍维持基线认知功能和精神/行为表现[221]。

推荐意见：补充合适剂量的 ONS 可以改善 AD 相关认知障碍患者的营养状况和生活质量 （Ⅰ级证据，B 级推荐）。

早期 AD 和 AD 源性 MCI 患者可考虑尽早选择 Souvenaid 补充， 不推荐中重度或晚期 AD 患者使用任何 ONS 用以改善认知症状（Ⅱ级证据，A 级推荐）。 

3.6 肠内/肠外营养 

肠内营养（enteral nutrition, EN）指经消化道途径置入导管或造口给予肠内营养剂的 营养治疗方法。ESPEN 将 EN 配方制剂特别局限于 FSMP 管饲，食物匀浆管饲不属于该类； 且前文将 ONS 单独提出，因此，这里的 EN 特指肠内 FSMP 管饲。肠内管饲营养包括 TEN、部分 EN 和家庭 EN，其类型和管饲途径各有特殊的益处和风险[22]。晚期或终末期 痴呆患者因吞咽困难、终日卧床等原因无法主动进食是照料者和临床医生常要面临的重大 挑战。目前，肠内管饲营养在 AD 患者中的应用仍存在争议，伦理问题也使得评估其潜在 利弊的前瞻性临床试验开展受限。既往研究证据未显示晚期痴呆患者因吞咽困难接受 EN 后长期生存率得到改善[222,223]。系统综述表明，接受 EN 痴呆患者的死亡率取决于疾病分 期和长期预后等可比性条件；EN 对患者生活质量的影响尚不清楚，并不建议在临终关怀 中盲目使用[224]。多中心回顾性研究表明，肠内管饲营养可延长痴呆患者生存期[225]，该团 队随后开展管饲前后肺炎发病率的研究发现，EN 可以减少重度痴呆患者肺炎和抗生素使 用的频率[226]；但这些结果并不代表重度痴呆患者应该常规应用 EN，需要结合患者预期寿 命、生活质量以及护理费用等综合评估。 肠外营养（parenteral nutrition, PN）是通过静脉途径给予患者包括氨基酸、脂肪乳、 碳水化合物、电解质、维生素以及注射用水在内的不同营养素组合。根据痴呆患者对 EN 耐受度以及营养供应情况，选择 PPN 或 TPN 支持方式[227]。需要 PN 支持的患者常处于 AD 终末期，现阶段 PN 在临终关怀中的应用亦存在争议。美国大多数肿瘤科医生不推荐 PN 用于临终关怀，因为它不仅会增加并延长病人的痛苦，还可能导致严重并发症（如血 流感染、肝衰竭）[227,228]。Cochrane 回顾发现只有 5 个前瞻性非对照姑息治疗患者使用药 物辅助营养的实践，尚无足够质量的前瞻性随机对照试验对 AD 相关认知障碍患者晚期或 终末期是否需要应用 PN 提出任何建议[229]。 

推荐意见：晚期或终末期 AD 患者使用肠内管饲或肠外营养支持需要综合考虑宗教信仰、 病人生活质量、预期寿命以及家庭照料或机构工作人员的负担等情况个体化使用（Ⅲ级 证据，B 级推荐）。

4 结论与展望 

鉴于目前已知药物对 AD 患者预防和治疗作用的局限性，营养干预的纳入有效深化了 AD 的全面管理内涵。本共识是国内首次对 AD 脑健康营养干预管理策略提出指导建议， 经专家组多次讨论、反复修改、协商一致提出全部推荐意见（表 4）。本共识强调营养干 预应以“早期、协同、整体、长期”为原则，重视膳食营养等生活方式调节作为 AD 相关认 知障碍的“零级预防”策略以及在改善临床症状和整体预后的重要地位，有助于提升临床医 生对 AD 患者各阶段营养风险筛查与评估、诊断与治疗等综合规范管理水平。囿于营养与 AD 相关认知障碍的临床研究证据不足，期待本共识的推荐意见可以推动更多的国际多中 心前瞻性试验研究开展，为今后共识或指南的修订提供更多证据，从而不断提高我国 AD 相关认知障碍的综合防治水平。

委员会成员  执笔：徐俊（首都医科大学附属北京天坛医院） 共识撰写秘书组（按姓氏拼音为序）：杜振兰（解放军总医院第七医学中心），姜季委 （首都医科大学附属北京天坛医院），贾平平（首都医科大学附属北京世纪坛医院） 共识撰写组成员（按姓氏拼音为序）：蔡静（贵州中医药大学第一附属医院）、陈劲龙 （广州市第一人民医院）、陈玲（中山大学附属第一医院）、陈志刚（北京中医药大学东 方医院）、杜忠礼（国家卫生健康委临床检验中心）、李阳（山西医科大学第一医院）、 石汉平（首都医科大学附属北京世纪坛医院）、沈伟（华中科技大学同济医学院附属普爱 医院）、汤荟冬（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、谭小林（重庆市精神卫生中心）、 徐德恩（南京医科大学附属无锡二院）、徐俊（首都医科大学附属北京天坛医院）、徐严 明（四川大学华西医院）、杨健（首都医科大学附属北京安定医院）、杨文明（安徽中医 药大学第一附属医院）、张庆娥（首都医科大学附属北京安定医院）、张振涛（武汉大学 人民医院） 中华医学会肠外肠内营养学分会脑健康营养协作组成员（按姓氏拼音为序）：陈劲龙（广 州市第一人民医院）、陈兰兰（江苏省苏北人民医院）、陈启华（中南大学湘雅二医院）、 陈廷涛（南昌大学）、陈小武（深圳大学总医院）、杜忠礼（国家卫生健康委临床检验中 心）、杜振兰（解放军总医院第七医学中心）、方乐（吉林大学中日联谊医院）、高利增 （中国科学院生物物理研究所）、葛宇松（大连医科大学附属第二医院）、侯晓霖（宁夏 医科大学总医院）、黄天文（福建医科大学附属协和医院）、贺电（贵州医科大学附属医 院）、匡华（江南大学食品学院）、罗红波（遵义医科大学第五附属医院）、刘华岩（中 国医科大学附属第一医院）、刘萍（浙江大学医学院附属第一医院）、李阳（山西医科大 学第一医院）、皮荣标（中山大学）、时建铨（南京市第一医院）、孙丽华（内蒙古医科 大学附属医院）、孙逊沙（中山大学附属第一医院）、汤荟冬（上海交通大学医学院附属 瑞金医院）、汤其强（中国科学技术大学附属第一医院）、唐震宇（南昌大学第二附属医 院）、徐德恩（无锡市第二人民医院）、徐俊（首都医科大学附属北京天坛医院）、徐严 明（四川大学华西医院）、杨健（首都医科大学附属北京安定医院）、燕楠（中国科学院 深圳先进技术研究院）、张才溢（徐州医科大学附属医院）、赵敬堃（哈尔滨医科大学附 属第一医院）、左年明（中国科学院自动化研究所）、张元（北京联合大学生物化学工程 3334 学院）、赵延欣（同济大学附属第十人民医院）、张振昶（兰州大学第二医院）、张振涛 （武汉大学人民医院）